Pankreatik adenokarsinomani davolovchi rezektsiyasidan keyingi prognostik omillar

Pankreatik adenokarsinomani davolovchi rezektsiyasidan keyingi prognostik omillar

Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiyadan keyingi prognostik omillar, Garvard jamoat salomatligi maktabi, Epidemiologiya bo'limi, Boston, Massachusets va
08.09.2021

Garvard sog'liqni saqlash maktabi, Epidemiologiya bo'limi, Massachusets shtati, Boston va Massachusets shtatining

Dana-Farber saraton instituti, Garvard tibbiyot maktabi, Boston, Massachusets shtati.

Maykl V. Chien

Garvard sog'liqni saqlash maktabi, Epidemiologiya bo'limi, Massachusets shtati, Boston va Massachusets shtatining

Dana-Farber saraton instituti, Garvard tibbiyot maktabi, Boston, Massachusets shtati.

Kreyg C. Erl

Garvard sog'liqni saqlash maktabi, Epidemiologiya bo'limi, Massachusets shtati, Boston va Massachusets shtatining

Dana-Farber saraton instituti, Garvard tibbiyot maktabi, Boston, Massachusets shtati.

Xulosa

Maqsad

Istiqbolli ravishda to'plangan, aholiga asoslangan ma'lumotlardan foydalangan holda, davolash rezektsiyasidan so'ng oshqozon osti bezi saratonining omon qolishiga ta'sir qiluvchi prognostik omillarni tahlil qilish.

Qisqacha ma'lumot

Bir nechta tadkikotlar so'ng, oshqozon osti bezi saratoni bilan kasallangan bemorlarda uzoq muddatli omon qolish uchun determinantlarni tahlil qildi, ammo ularning aksariyati bir-biriga mos kelmaydigan natijalarni beradigan bir muassasa jadvallari sharhlari edi.

Usullari

Ushbu retrospektiv kohort tadqiqotida 1995 yildan yanvar oyigacha bo'lgan davrda 11 ta omon qolish, epidemiologiya va yakuniy natijalar (SEER) registrlaridan birida istiqomat qilganda memetastatik bo'lmagan pankreatik adenokarsinoma tashxisi qo'yilgan va davolash niyatida jarrohlik rezektsiya qilingan 65 yoshdan oshgan 396 nafar tibbiyotga layoqatli bemorlar tekshirildi. Dekabr 1996. Medicare-ning bog'langan ma'lumotlari davolanish va kasallikning kasalliklari to'g'risida ma'lumot berdi, ro'yxatga olish tizimining ma'lumotlari esa sosyodemografik xususiyatlarni taqdim etdi.

Natijalar

O'rganilgan umumiy aholi uchun o'rtacha omon qolish darajasi 17,6 oyni tashkil etdi, 1 va 3 yillik omon qolish darajasi mos ravishda 60,1% va 34,3% ni tashkil etdi. Vaqt o'tishi bilan omon qolish asta-sekin yaxshilanmoqda, bu esa o'quv markazlarida jarrohlik amaliyoti o'tkazadigan bemorlar sonining ko'payishi bilan bir vaqtda. Bir o'zgaruvchan tahlilda hayotni sezilarli darajada kamaytiradigan prognostik o'zgaruvchilar orasida afroamerikaliklar irqi, o'qitish shifoxonasida bo'lmagan davolanish, yordamchi kemoradiatsiya terapiyasining etishmasligi, shuningdek, diametri 2 sm dan kattaroq o'simta kattaligi, o'rtacha va yomon histologik daraja va ijobiy bo'lgan histopatologik omillar mavjud. limfa tugunlari metastazlari. Yuqori ijtimoiy-iqtisodiy holat yordamchi terapiya olish ehtimoli ortishi va umuman omon qolish darajasi bilan bog'liq edi.Ko'p o'zgaruvchan tahlillar omon qolishning eng kuchli bashoratchilari yordamchi qo'shma xemoradioterapiya, mayda o'smalar (diametri

Xulosa

Rezektsiya qilingan oshqozon osti bezi saratoni bilan kasallangan bemorlar uchun biologik xususiyatlar omon qolishning muhim bashoratchilari bo'lib qolsa-da, eng kuchli determinant operatsiyadan keyingi yordamchi kemoradiatsiya terapiyasidir. Keyingi tergovni talab qiladigan qiziqarli topilma - bu ijtimoiy-iqtisodiy maqomning yordamchi davolanish ehtimoliga va keyinchalik omon qolishiga ta'sir ko'rsatishi, bu ko'rsatilayotgan yordamning sifati va natijalari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatmoqda.

Pankreatik saraton - bu halokatli kasallik. 1999 yilda kasallanish va o'lim ko'rsatkichlari bir xil bo'lib, o'sha yili 28,600 o'limni tashkil etdi va bu Qo'shma Shtatlarda erkaklar va ayollar uchun saraton kasalligining o'limining to'rtinchi sababiga aylandi. 1 Mamlakat miqyosidagi statistik ma'lumotlarga asoslanib, oshqozon osti bezi saratoni tashxisi qo'yilgan barcha bemorlarning 5% dan kamrog'i 5 yildan ortiq umr ko'rishlari mumkin. Afsuski, alomatlar kech namoyon bo'lganligi sababli, ushbu odamlarning atigi 10% dan 20% gacha jarrohlik yo'li bilan rezektsiya qilish uchun nomzodlar mavjud bo'lib, bu ushbu o'ta agressiv va o'limga olib keladigan kasallikni davolash uchun yagona imkoniyat bo'lib qolmoqda. 2-5

Milliy saraton ma'lumotlari bazasidan olingan ma'lumotlarga ko'ra, Whipple protsedurasi sifatida ham tanilgan pankreatikoduodenektomiya eng ko'p bajarilgan saraton kasalligi bo'lgan, ammo 1985 yilda 5 yillik hayot darajasi atigi 3% ni tashkil qilgan. 6 Bu juda oz imkoniyat davolash uchun ushbu protseduraning tarixiy natijalari yanada yordam beradi. Yaqinda o'n yil oldin, davolanish uchun rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish natijalari palyatif bypass protseduralariga ega bo'lganlarga teng edi. 7-10 Saraton kasalligini davolashga ixtisoslashgan mukammallik markazlarining so'nggi tadqiqotlari, ammo pankreatikoduodenektomiyadan so'ng oshqozon osti bezi boshining adenokarsinomasi bo'lgan bemorlar uchun uzoq muddatli omon qolish darajasi yaxshilanganligi va 5 yillik hayot darajasi 20% dan oshgani haqida xabar berilgan. .11-18 Ushbu yaxshilangan muvaffaqiyatlarning ba'zilari protsedura bo'yicha tajribaning ortishi va perioperativ parvarishdagi yutuqlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lsa-da, protsedura bilan bog'liq o'limning pasayishi bu 5 yillik hayotning 5% dan pastroqdan kattaroq o'sishiga yagona izoh bo'la olmaydi. 20% dan yuqori.

Omon qolish darajasi yaxshilanganligi uchun boshqa tushuntirishlarni izlash maqsadida bir nechta tadqiqotlar oshqozon osti bezi saratoni bilan kasallangan bemorlarda uzoq muddatli yashashning determinantlarini tahlil qildi. Omon qolish natijalari bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan omillarga quyidagilar kiradi: 1) demografik omillar, masalan, yosh, jins va irq; 2) rezektsiya turi, taxmin qilingan qon yo'qotishi, eritrotsitlarga qadoqlangan qon quyish, operatsiya vaqti, jarrohning tajribasi, rezektsiya o'n yilligi va yordamchi terapiya kabi perioperativ omillar; va 3) histopatologik omillar, masalan o'smaning kattaligi, holati va DNKning ploidiyasi, gistologik darajasi, qon tomirlari yoki asab invaziyasi, limfa tugunlari holati va rezektsiya chekkalari. Biroq, ularning aksariyati atrofida tortishuvlar mavjud va avvalgi tadqiqotlarning aksariyati kichik, bitta muassasa tajribalari bo'lgan,natijalarning kuchini va umumlashtirilishini cheklash. Ushbu cheklovlarni bartaraf etish uchun biz me'da osti bezi saratonining potentsial davolovchi rezektsiyasidan so'ng hayotga ta'sir ko'rsatadigan prognostik omillarni baholash uchun istiqbolli yig'ilgan, aholiga asoslangan ro'yxatga olish ma'lumotlarini bog'langan ma'muriy da'volar fayllari va ro'yxatga olish ma'lumotlari bilan birlashtirgan kohort tadqiqotini o'tkazdik.

USULLARI

Ma'lumot manbalari

O'nta o'sma registrlari Milliy saraton institutining (NCI) kuzatuv, epidemiologiya va yakuniy natijalari (SEER) dasturida ishtirok etadi: San-Frantsisko / Oklend, Konnektikut, Detroyt, Gavayi, Ayova, Nyu-Meksiko, Sietl / Puget-Sound, Utah, Atlanta, San Xose / Monterey va Los-Anjeles. Ushbu ro'yxatga olish organlari o'zlarining geografik hududlarida aniqlangan barcha saraton kasalliklari to'g'risida yagona ma'lumot to'playdilar va ushbu hududlarda sodir bo'lgan hodisalarning taxminan 97 foizini to'playdilar. 19 AQSh aholisining taxminan 14% SEER registrlari qamrab olgan geografik hududlarda istiqomat qiladi, shuning uchun ular mamlakat aholisining etarlicha vakili hisoblanadi. 20 Shuningdek, ro'yxatga olish idoralari bemorlarning yoshi, jinsi va irqi / millati kabi demografik xususiyatlarini qayd etadi. Shish registrlari tomonidan to'plangan kasalliklarga oid ma'lumotlar saraton joyi, o'smaning kattaligi, o'sma darajasi,limfa tugunlarining tutilishi, tashxis qo'yilgan sana va bemorning o'limi sanasi va sababi. Har bir bemorni ro'yxatga olish traktining darajasidagi ro'yxatga olish ma'lumotlari yoki yashash joyining pochta indekslari SEER ro'yxatga olish ma'lumotlari bilan bog'langan bo'lib, ma'lumot darajasi, jon boshiga daromad va boylik haqida ma'lumot beradi.

Sog'liqni saqlashni moliyalashtirish ma'muriyati (HCFA) Medicare ma'lumotlar bazasida statsionar va ambulatoriya yordami uchun hujjatlar, shuningdek, shifokor va laboratoriya hisob-kitoblari mavjud. SEER va Medicare ma'lumotlar bazalaridagi har bir bemorda turli xil fayllarni birlashtirishga va birlashtirishga imkon beradigan noyob ish identifikatsiya raqami mavjud. Ma'lumotlar bazalari o'rtasida ishlarning aloqasi 94% muvaffaqiyatli o'yin tezligiga olib keladi. 21 Medicare ma'lumotlari faqatgina SEER ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lgan histopatologik omillarga qo'shimcha ravishda rezektsiya turi, qon quyish va yordamchi kemoradioterapiyani qo'llash kabi perioperativ omillarni tahlil qilishga imkon beradi va aholini ro'yxatga olish ma'lumotlari bilan ta'minlangan sotsiodemografiya.

Kohort assambleyasi

Bemorlar 65 yoshdan oshgan bo'lsa va 1991 yil 1 yanvardan 1996 yil 31 dekabrigacha bo'lgan 6 yillik davr mobaynida 11 SEERni yig'ish joylaridan birida istiqomat qilsalar, tegishli edi, chunki 1996 yilda tashxis qo'yilgan bemorlar SEER va Medicare bilan bog'langan eng so'nggi hisoblanadi. ma'lumotlar. Barcha bemorlarga metastatik bo'lmagan pankreatik adenokarsinoma tashxisi qo'yilgan va davolash niyatida jarrohlik rezektsiya qilingan.

Chetlatish mezonlari quyidagilarni o'z ichiga olgan: (1) o'qish davrida istalgan vaqtda sog'liqni saqlash tashkilotiga (HMO) ro'yxatdan o'tish (19%), chunki ushbu tashkilotlar HCFAga aniq tashxis va protseduralarni batafsil bayon etgan shikoyatlar haqida xabar bermaydilar; (2) o'lim sanalari SEER va Medicare ma'lumotlar bazalari o'rtasida 2 oydan ko'proq farq qilishi kabi ishonchsiz kuzatuvlar (4,0%); va (3) Medicare-ning ikkala qismi uchun yaroqsizligi (6,4%).

Davolash rezektsiyasi Xalqaro kasalliklar tasnifi, to'qqizinchi qayta ko'rib chiqish, Klinik o'zgartirish (ICD-9-CM) "radikal pankreatikoduodenektomiya" yoki Uipple protsedurasi (ICD-9-CM kodi 52.7) sifatida belgilangan operatsiyaning asosiy protsedura kodi yordamida aniqlandi. Shuningdek, oshqozon osti bezi saratoni bilan og'rigan bemorni davolashni maqsad qilgan pankreatik rezektsiya operatsiyalari uchun ICD-9 kodlari, masalan, "umumiy pankreatektomiya" (52.6), "radikal subtotal pankreatektomiya" (52.53), "proksimal" pankreatektomiya »(52.51),« bo'yinning qisman pankreatektomiyasi »(52.59) va« distal pankreatektomiya »(52.52).

Potentsial prognostik omillarning ta'riflari

Ushbu tadqiqotda potentsial prognostik omillar demografik, perioperativ va histopatologik omillarni o'z ichiga olgan. Demografik omillar yoshi, jinsi, irqi / millati (ispanlar bo'lmagan oq, ispanlar bo'lmagan qora, ispan yoki osiyolik) va ijtimoiy-iqtisodiy holat (SES). Ma'lumotlar mavjudligiga qarab, quyidagi ierarxiyaga ko'ra SES medianing yuqorisida yoki pastida turkumlangan: 1) uy xo'jaliklarining aholini ro'yxatga olish yo'li bilan tuzatilmagan (94,9% bemorlar) daromadi; 2) aholini ro'yxatga olish yo'li bilan o'rtacha oilaviy boylik (3,0%); va 3) aholi ro'yxatga olish traktidagi jon boshiga o'rtacha daromad (2,0%). Binobarin, bemorlarning 99,9 foizi ro'yxatga olish darajasidagi ma'lumotlar bilan tasniflangan, bemorlarning atigi 0,1 foizi SES holati bo'yicha tasniflanmagan. Aholini ro'yxatga olish darajasidagi SES tasnifining foydaliligi, garchi bemor darajasidagi ma'lumotlar kabi aniq bo'lmasa ham,ilgari tasdiqlangan. 22

Perioperativ omillar rezektsiya turi (qisman, Whipple bo'lmagan pankreatektomiya, total pankreatektomiya yoki Whipple), qadoqlangan eritrotsitlar qon quyish va yordamchi terapiya. Qisman, Whipple bo'lmagan pankreatektomiya toifasiga proksimal (ICD-9-CM kodi 52.51), bo'yin (52.59) va distal (52.52) pankreatektomiya holatlari kiritilgan; umumiy pankreatektomiya toifasiga umumiy pankreatektomiya (52,6) va radikal subtotal pankreatektomiya (52,53) protseduralari kiritilgan; va Whipple toifasiga radikal pankreatikoduodenektomiya (52.7) holatlari kiritilgan. Perioperativ davrda qon quyilganligi yoki yo'qligi va miqdori haqida ma'lumotlar Medicare ma'lumotlar bazasidan to'plangan.

SEER tashxis qo'yilganidan keyin 4 oy ichida qo'llaniladigan davolash usullari sifatida aniqlangan saratonga yo'naltirilgan dastlabki jarrohlik va nurlanish haqida ma'lumot to'playdi. Biroq, NCI kemoterapi davolash ma'lumotlarini chiqarmaydi, chunki ambulatoriya sharoitida kemoterapi foydalanishni SEER diagrammasi abstraktsiyalari o'tkazib yuborishi mumkin. 21 Shuning uchun biz Medicare da'volaridan ximioterapiyadan foydalanishni Xalqaro kasallik tasnifining 9-versiyasi (ICD-9) diagnostika kodi V58.1 va protsedura kodi 9925 va statsionar sharoitida kimyoviy davolashni boshqarish uchun DRG kodi 410 ni aniqladik. Ambulatoriya fayllari va shifokorlarning hisob-kitoblari bo'yicha, kimyoviy terapiyani boshqarish uchun HCFA umumiy protsedura kodlash tizimi (HCPCS) kodlari (Q0083-Q0085, J7150 yoki J8999-J9999), amaldagi protsedura terminologiyasi (CPT) kodlari (96400, 96408, 96410, 96412, 96414 va 96545),shuningdek tegishli daromad markazlari kodlari (0331, 0332 va 0335), tegishli hollarda ishlatilgan. Radiatsiya SEER registridan yoki ICD-9 diagnostika kodlari (V580, V661, V671), protsedura kodlari (9220, 9221, 9222, 9223, 9224, 9225, 9226, 9227, 9228, 9229), CPT kodlari orqali aniqlandi. (77261-777799) yoki rentgenoterapiyani ko'rsatadigan daromad markazining kodlari (0330, 0333, 0339) har qanday da'voda paydo bo'ldi. Jarrohlikdan keyingi dastlabki 4 oy ichida istalgan vaqtda ushbu kodlardan biri ishlatilgan bo'lsa, bemorlar yordamchi davolangan deb hisoblanadilar.0339) har qanday da'voda radyoterapiyani ko'rsatadigan. Jarrohlikdan keyingi dastlabki 4 oy ichida istalgan vaqtda ushbu kodlardan biri ishlatilgan bo'lsa, bemorlar yordamchi davolangan deb hisoblanadilar.0339) har qanday da'voda radyoterapiyani ko'rsatadigan. Ushbu kodlardan biri operatsiyadan keyingi dastlabki 4 oy ichida istalgan vaqtda ishlatilgan bo'lsa, bemorlar yordamchi davolangan deb hisoblanadi.

Biz Charlson komorbidlik indeksini 23 o'pka saratoni tashxisi qo'yilganidan bir yil oldin qayd qilingan statsionar va ambulatoriya diagnostika va protsedura kodlarini o'rganib chiqdik. 24,25 Bemorlar, agar ularning yozuvlarida bilvosita tibbiy ma'lumot uchun to'lov mavjud bo'lsa, o'qitish kasalxonasida davolangan deb tasniflangan. Va nihoyat, ushbu tadqiqotda tahlil qilingan histopatologik omillar o'smaning kattaligi (diametri), gistologik darajasi (yaxshi, o'rtacha yoki yomon farqlangan), T bosqichi (bog'langan ma'lumotlarda "in situ", "local" yoki "regional", "T1, T2 yoki T3 ga mos keladigan) va limfa tugunlari holati. Ushbu tadqiqotda tahlil qilingan asosiy natijalar o'zgaruvchisi operatsiyadan keyingi omon qolish vaqti edi.

Statistik tahlil

O'tkazish yiliga yoki SEER ro'yxatiga ko'ra omon qolishdagi farqlarning mavjudligini aniqlash uchun log-darajadagi chi-kvadrat test statistikasi yordamida bir xillik testlari o'tkazildi. Kaplan-Meierning omon qolish bahosi prognostik salohiyatga ega bo'lgan turli xil demografik, perioperativ va histopatologik omillar uchun rezektsiya qilinganidan keyin pankreatik karsinoma bo'lgan bemorlarning omon qolish darajasini solishtirish uchun ishlatilgan. 26 Statistik ahamiyatga log-rank testi bilan baho berildi. Oldindan jarrohlik adabiyotida salbiy prognostik omillar sifatida ko'rsatilgan o'zgaruvchilar, shuningdek ushbu tadqiqotda Kaplan-Meier usuli bilan tahlil qilingan o'zgaruvchilar asosida ko'p o'zgaruvchan Koks mutanosiblik xavfi modeli yaratildi.Koksning mutanosib xavflari modelidan olingan ko'p o'zgaruvchan tahlil uzoq muddatli omon qolish bilan bog'liq mustaqil prognostik omillarni aniqladi. 27 Barcha statistik usullar Statistical Analysis Software (SAS), Windows NT uchun 6.12 versiyasi (SAS Institute Inc., Cary, NC, 1996) bilan amalga oshirildi.

Natija

Metastatik bo'lmagan oshqozon osti bezi saratoni tashxisi qo'yilgan va davolovchi jarrohlik rezektsiya qilingan 401 bemorning 5 nafari ma'lumotlarning etarli emasligi sababli chiqarib tashlandi, natijada 396 bemorning tadqiqotlari o'tkazildi. Omon qolish umumiy populyatsiya va uchta prognozli toifalarning har biri uchun tahlil qilindi.

Bemorning xususiyatlari

Jadval 1 bizning muvofiqlik mezonlariga javob beradigan 396 bemorning xususiyatlarini ko'rsatadi. O'rganilayotgan aholi uchun o'rtacha kuzatuv vaqti 38,5 oyni tashkil etdi (0,2-44,8 oralig'i) yoki 3,2 yil. So'nggi tsenzurali kuzatuv 90.4 oyda sodir bo'lgan bo'lsa-da, so'nggi qayd etilgan voqea atigi 44.8 oyda yoki 3.7 yilda sodir bo'lgan. O'rganilgan umumiy aholi uchun o'rtacha omon qolish darajasi 17,6 oyni tashkil etdi, 1 va 3 yillik omon qolish darajasi mos ravishda 60,1% va 34,3% ni tashkil etdi (1-rasm).

Shakl 1. Metastatik bo'lmagan oshqozon osti bezi adenokarsinomasi uchun davolovchi jarrohlik rezektsiyasini o'tkazgan 396 bemorni o'rganish uchun umumiy yashash darajasi (Kaplan-Meier).

Jadval 1. DEMOGRAFIK FAKTORLAR BOSHQARIShIDAGI OVQAT

* Har bir poyga ahamiyatini tekshirish uchun boshqa 3 poyga bilan taqqoslandi.

O'rganilayotgan aholining o'rtacha yoshi 72 yosh edi. Bemorlarning ikki yuz beshi 72 yoshdan kichik bo'lgan, qolgan 191 bemor esa 72 yoshdan katta bo'lgan. Tadqiqotda 196 erkak va 200 ayol bor edi. Tirik qolishda yoshga yoki jinsga qarab sezilarli farqlar bo'lmagan. Bemorlarning 23 foizida birgalikda kasallik mavjud edi. Diabetes mellitus eng ko'p uchraydigan holat edi (13%), undan keyin surunkali o'pka kasalligi (5,8%). Komorbidlik omon qolish bilan sezilarli darajada bog'liq emas edi.

Bemorlarning 29 nafari afroamerikalik, 23 nafari ispan, 20 nafari osiyolik va 321 nafari oq tanli odamlar edi. Afro-amerikaliklar va afro-amerikaliklar o'rtasida Kaplan-Mayer tahlili orqali omon qolish bo'yicha sezilarli farq bor edi ( P = .04). Biroq, ushbu topilma ko'p o'zgaruvchan tahlilni ushlab turmadi. O'rtacha daromad darajasidan yuqori bo'lgan bemorlar uchun bir darajali tahlilda ( P = .06) nisbatan pastroq bo'lganlarga nisbatan omon qolish uchun kuchli tendentsiya mavjud edi (2-rasm), keyinchalik ko'p o'zgaruvchan tahlillarda muhim ahamiyatga ega bo'ldi.

Shakl 2. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish egri chiziqlari, yuqori SES (n = 196) bo'lgan bemorlarni past SES (n = 192) bo'lgan bemorlar bilan taqqoslash. Kaplan-Mayer usuli bilan yuqori SES bo'lgan bemorlar uchun omon qolish sezilarli darajada yaxshi emas edi ( P = .06), lekin ko'p o'zgaruvchan tahlil orqali ( P = .02).

Konnektikutdagi ro'yxatga olish ushbu tadqiqotga eng ko'p bemorni qo'shdi, undan keyin Detroyt, Los-Anjeles, Ayova, San-Xose / Monterey va San-Frantsisko. Turli SEER mintaqalari bo'yicha heterojenlik sinovi .05 P qiymatini berdi, bu geografik yig'ilish joylari bo'yicha omon qolishdagi sezilarli farqni ko'rsatdi. Omon qolish darajasi San-Xose / Monterey mintaqasida eng yuqori va Los-Anjeles mintaqasida eng past deb topildi.

Perioperativ omillar

Rezervatsiyadan keyingi davrda perioperativ omillar natijasida omon qolish natijalari 2-jadvalda keltirilgan. Pankreatikoduodenektomiya qilingan bemorlar uchun o'rtacha omon qolish (18,3 oy) va 1 va 3 yillik hayot darajasi (navbati bilan 58,4% va 34,8%) qisman, Whipple bo'lmagan pankreatektomiya qilingan bemorlarning omon qolish natijalaridan sezilarli darajada farq qilmadi (21,7). oylik o'rtacha omon qolish, 56,3% 1 yillik omon qolish darajasi va 24,3% 3 yillik omon qolish darajasi) va umumiy pankreatektomiya (8,5 oylik o'rtacha omon qolish, 41,4% 1 yillik omon qolish darajasi va 21,7% 3 yillik omon qolish darajasi). Whipple-dan keyingi va Whipple bo'lmagan bemorlar orasida omon qolishdagi farq ham sezilarli emas edi ( P= .12). Barcha bemorlar asosiy tahlilga kiritilgan bo'lishiga qaramay, biz 30 kunlik perioperativ davrda vafot etgan 30 (7,6%) bemorni hisobga olmaganda tahlillarni takrorladik. Ushbu natijalar o'xshash edi va xabar qilinmaydi.

Jadval 2. PERIOPERATIV FAKTORLAR BILAN QO'ShIMChA QURILISH

* P qiymati Whipple olgan bemorlar va boshqa me'da osti bezi rezektsiyasini olganlar o'rtasidagi taqqoslashni anglatadi.

† Birinchi P qiymati 0 ni har qanday birlik bilan taqqoslaydi, ikkinchisi esa ikki yoki undan kam birlikni ikkitadan ortiq birlik bilan taqqoslaydi.

Bemorlarning 64 foizi jarrohlik amaliyotini o'quv shifoxonasida o'tkazgan va 73 foizga bunday muassasada qandaydir perioperativ yordam ko'rsatilgan. O'qitish markazida davolanish sezilarli darajada omon qolish bilan bog'liq edi ( P = .007; 3-rasm). Qizil qon tanachalariga qon quyishning nol birligini har qanday birlikka nisbatan ( P = .59), shuningdek, uch yoki undan ko'p birlikka ( P = .93) nisbatan ikki birlikdan kam yoki teng bo'lishga muhtoj bo'lgan bemorlarning yashash darajasi. bir o'zgaruvchan yoki ko'p o'zgaruvchan tahlillarda sezilarli darajada farq qiladi.

Shakl 3. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish egri chiziqlari, o'qitish kasalxonasida operatsiya qilingan bemorlarni o'qitilmaydigan kasalxonada operatsiya qilingan bemorlar bilan taqqoslash. O'qitish kasalxonasida davolangan bemorlar uchun omon qolish sezilarli darajada yaxshi edi ( P = .007).

Ximiyaterapiya va / yoki nurlanish bilan yordamchi davolash juda muhim prognostik determinant ekanligi aniqlandi (4-rasm). Operatsiyadan keyingi 4 oy ichida bir yuz sakson besh bemorga qandaydir yordamchi terapiya qo'llanildi: 49 nafari faqat nurlanish bilan, 11 nafari esa faqat kimyoviy terapiya bilan davolashdi. Kimyoterapiya va nurlanish bilan davolangan boshqa 125 bemorning o'rtacha hayoti 29 oyni, 1 yillik omon qolish 81% ni va 3 yillik omon qolish 45% ni tashkil etdi, bu 128 oyliklarga nisbatan ancha yaxshi, 51% va 30% 208 yordamchi terapiya olmagan bemorlar ( P= .0003). Yordamchi davolanishni olgan bemorlar faqat yoshga moyilligi (73,3 yoshga nisbatan 73,3 yosh) va yuqori SES darajasiga ega bo'lganlar (o'rtacha daromad bilan 59 foizga nisbatan, yordamchi terapiya olmagan bemorlar uchun 48 foizga) o'xshash bo'lganlarga o'xshardi. . Yordamchi davolanishni olgan bemorlarda tugun tutilishi ehtimoli ko'proq bo'lgan (60% va 44%). Yordamchi kemoradyoterapiya o'tkazgan va qabul qilmagan bemorlar o'rtasida jinsiy aloqada, irqda, komorbiditada, o'smaning kattaligi va gistologiyasida yoki o'qitish markazlarida parvarishlash stavkalarida sezilarli farqlar mavjud emas. Yordamchi davolash ma'muriyati turli xil SEER registrlari bo'yicha bir hil taqsimlandi va bu mumkin bo'lgan ishonchli shaxs sifatida amaliyot namunalaridagi mintaqaviy o'zgarishlarni bartaraf etdi.

Shakl 4. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlar uchun yordamchi kimyoterapiya va / yoki nurli terapiya (n = 185) olgan bemorlarni yordamchi terapiya olmaganlar bilan solishtirib (n = 208). Yordamchi davolanishni olgan bemorlar uchun omon qolish sezilarli darajada yaxshi edi ( P = .0003).

Vaqt o'tishi bilan davolovchi rezektsiya qilingan bemorlar soni ko'payib, 1991 yildagi 51 bemordan 1996 yildagi 87 bemorga etdi. O'rtacha omon qolish 1991 yilda 13,3 foizdan 1995 yilda 20,2 foizgacha o'sdi, bu o'tgan yili etarli darajada tirik qolish ma'lumotlari mavjud edi. Turli yillardagi heterojenlik sinovi P .0001 qiymatini berdi , bu rezektsiya yillari davomida omon qolishdagi sezilarli farqni ko'rsatdi. 1991-1995 yillarda va 1991-1996 yillarda tirik qolish darajasini taqqoslagan subanaliz har ikkala taqqoslashda sezilarli farqlarni ko'rsatdi ( P = .0001). Yordamchi kemoradioterapiyadan foydalanish vaqt o'tishi bilan o'zgarmadi, ammo o'quv markazida operatsiya qilingan bemorlarning ulushi 1991 yildagi 55% dan 1996 yilda 78% gacha sezilarli darajada oshdi.

Gistopatologik omillar

Rezervdan keyingi histopatologik omillar bo'yicha omon qolish natijalari 3-jadvalda keltirilgan. Shishning kattaligi bir xil va ko'p o'zgaruvchan tahlillar orqali omon qolishning muhim bashoratchisi bo'lgan. Ushbu kohortada o'rtacha o'simta diametri 3 sm. Diametri 3 sm dan kam bo'lgan o'smalari bo'lgan bemorlarda diametri 3 sm va undan yuqori bo'lgan (14,8 oy va 29,6%; P = .03) bo'lgan bemorlarga qaraganda o'rtacha median va 3 yillik omon qolish (23,9 oy va 42%) bo'lgan (qarang. 3-jadval, 5-rasm). Boshqa tadqiqotlarda ishlatilganidek, tahlil nuqtalari sifatida 2,5 sm va 2 sm dan foydalangan holda tahlillar takrorlanganda natijalar o'xshash edi. Ammo 13,28-31 T bosqichi mustaqil ravishda prognostik bo'lmagan.

Shakl 5. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlar uchun omon qolish egri chiziqlari, diametri 2 sm yoki undan kichik bo'lgan (n = 70) o'smalari bo'lgan bemorlarni 2 sm dan katta (n = 239) o'smalari bilan taqqoslash. O'simta diametri 2 sm va undan kam bo'lgan bemorlar uchun omon qolish sezilarli darajada yaxshi edi ( P = .002).

Jadval 3. GISTOPATOLOGIK FAKTORLAR BOSHQARIShIDAN Omon qolish

* P qiymatlari navbati bilan quduqqa nisbatan yomon, qudratga nisbatan mo''tadil va mo''tadil va yomon farqlangan o'smalarga to'g'ri keldi.

† P qiymatlari mos ravishda N0 va N1, 0 ga qarshi 1-3 va 0 ga nisbatan>= 4 uchun edi.

Shishning histologik darajasi, shuningdek, Kaplan-Meier usuli bilan natijaning muhim bashoratchisi bo'lgan (6-rasm). Yaxshi differentsiatsiyalangan o'smalari bo'lgan bemorlarda o'rtacha ( P = .004) yoki yomon differentsiatsiyalangan ( P = .002) o'smalarga qaraganda omon qolish darajasi ancha yuqori bo'lgan . Ushbu farqlar ko'p o'zgaruvchan tahlil bilan tasdiqlangan. O'rtacha va kam farqlangan o'smalari bo'lgan bemorlarning omon qolish darajasi bir-biridan sezilarli darajada farq qilmagan ( P = .56).

Shakl 6. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish egri chiziqlari, bemorlarni gistologik darajasi bo'yicha taqqoslash. Yaxshi differentsiatsiyalangan o'smalari bo'lgan bemorlarda omon qolish o'rtacha ( P = .004) yoki yomon differentsiatsiyalangan ( P = .002) bo'lganlarga qaraganda ancha yaxshi edi .

Rezektsiya qilingan namunadagi limfa tugunlari holati sezilarli prognostik o'zgaruvchiga aylandi (7-rasm). Salbiy limfa tugunlari bo'lgan bemorlarda saraton kasalligi uchun ijobiy rezektsiya qilingan limfa tugunlari bo'lgan bemorlarga qaraganda (o'rtacha 15,9 oy, 56% va 29,1%; P = .05). Ushbu topilma ko'p o'zgaruvchan tahlil bilan ham qo'llab-quvvatlandi. Limfa tugunlari holati ma'lumotlarini keyingi tahlili (3-jadvalga qarang), ilgari bajarilganidek, birdan uchgacha ijobiy tugunlarni va kamida to'rtta tugunni turli toifalarga ajratish. 13 Birdan uchtagacha ijobiy tugunli bemorlarda salbiy limfa tugunlari bo'lgan bemorlarning hayot darajasi sezilarli darajada farq qilmagan ( P= .45), kamida to'rtta ijobiy tugunli va salbiy tugunli bemorlar o'rtasida juda muhim farq qayd etilgan ( P = .0003).

Shakl 7. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish egri chiziqlari, bemorlarni limfa tugunlari holati bilan taqqoslash. Salbiy limfa tugunlari bo'lgan bemorlar uchun omon qolish sezilarli darajada yaxshi edi ( P = .05).

Shish va limfa tugunlari holatidan olingan TNM ma'lumotlaridan foydalanib, bemorlar saratonni boshqarish bo'yicha prognostik standart sifatida tobora ko'proq qabul qilinadigan Amerika Qo'shma Saraton Qo'mitasi (AJCC) sahnalashtirilishi bo'yicha toifalarga ajratildi. 32-34 8-rasmda AJCC bosqichi bo'yicha bemorlarning omon qolish egri chiziqlari ko'rsatilgan. I bosqichda (T1-T2, N0, M0) bemorlarning omon qolish natijalari II bosqich (T3, N0, M0) yoki III bosqich (T1-T3, N1, M0) bemorlarning ( P = ) natijalaridan sezilarli darajada farq qilmadi . 75 va 0,05 navbati bilan), ammo II bosqichli bemorlar III darajali bemorlarga qaraganda ancha yuqori omon qolishdi ( P = .05).

Shakl 8. Pankreatik adenokarsinoma uchun davolovchi rezektsiya qilingan bemorlarning omon qolish egri chiziqlari, bemorlarni AJCC bosqichi bilan taqqoslash. I bosqichli bemorlarda II yoki III bosqichdagi bemorlardan omon qolish sezilarli darajada farq qilmagan. II bosqichli bemorlar III bosqich bemorlariga qaraganda ancha yuqori omon qolishgan ( P = .05).

Ko'p o'zgaruvchan tahlil

Qaysi potentsial prognostik omillar omon qolishning mustaqil bashoratchilari ekanligini aniqlash uchun ko'p o'zgaruvchan omon qolish tahlili o'tkazildi. Ushbu natijalar 4-jadvalda keltirilgan. Ko'p o'zgaruvchan tahlilga ko'ra, olti omil (bitta demografik, ikkita perioperativ va uchta histopatologik) davolash rezektsiyasidan so'ng oshqozon osti bezi karsinomasini saqlab qolish uchun muhim salbiy prognostik o'zgaruvchilar ekanligi aniqlandi. Yordamchi terapiyaning yo'qligi xavflilik darajasi (HR; 1.73) va statistik ahamiyatga ega ( P = .0002) bilan o'lchanadigan omon qolish uchun eng kuchli salbiy prognoz bo'ldi . Undan keyin o'smaning kattaligi 2 sm dan oshdi (HR = 1.57, P = .004), limfa tugunlarining pozitivligi (HR = 1.36, P = .009), yaxshi ajratilmagan gistologiya (HR = 1.67, P)= .01), o'quv markazida parvarish etishmasligi (HR = 1.44, P = .01) va past SES (HR = 1.33, P = .02).

Jadval 4. MULTIVARIATE TAHLIL

MUHOKAMA

Pankreatik karsinomani davolovchi jarrohlik yo'li bilan olib tashlash operatsiyadan keyingi kasallanish va o'lim ko'rsatkichlarining pasayishi va vaqt o'tishi bilan uzoq muddatli hayotning ko'payishi bilan so'nggi hisobotlarda natijalarning yaxshilanishi bilan bog'liq. 11,17,35-38 Ko'p mintaqalardagi natijalarni aholiga asoslangan ushbu tadqiqot, birinchi bo'lib, me'da osti bezi saratonini tadqiq qilishning ushbu sohasini hal qilish uchun katta ma'muriy ma'lumotlar to'plamidan foydalangan holda, bir nechta qiziqarli topilmalarni keltirib chiqardi. 1991 yildan 1996 yilgacha me'da osti bezi adenokarsinomasi uchun davolovchi rezektsiyadan o'tgan 396 Medicare ro'yxatdan o'tganlar guruhimiz o'rtacha tirik qolganlarni va 17,6 oylik 60,1% va 34,3% ni tashkil etgan holda o'rtacha tirik qolish ko'rsatkichlarini ko'rsatdi. so'nggi adabiyotda. 13,28–30,39,40

Ushbu tadqiqotda oshqozon osti bezi saratoni rezektsiyasidan so'ng hayotning eng muhim prognozi - bu ko'plab nashr etilgan tadqiqotlarga mos keladigan topilgan yordamchi estrodiol kemoradiatsiya terapiyasidan foydalanish. 13,41-44 Deyarli 20 yil oldin Gastrointestinal o'smalarni o'rganish guruhi randomizatsiyalangan sinovda yordamchi kemoradioterapiya 2 yillik omon qolish darajasini 18% dan 43% gacha oshirishi mumkinligini ko'rsatdi. 42,45 Garchi ba'zi bir kichik kuzatuv ishlari yaxshilangan omon qolish holatini aniqlay olmagan bo'lsa-da, Jons Xopkins (Baltimor, MD) 13,14 da o'tkazilgan so'nggi 28-30 seriyali yordamchi kemoradiatsiyaning afzalliklarini asoslab berdi. Ikkita istiqbolli randomizatsiyalangan klinik sinovlar davom etmoqda, ulardan biri Evropaning saraton kasalligini o'rganish va davolash tashkiloti (EORTC) bilan hamkorlikda,ikkinchisi - oshqozon osti bezi saratoni bo'yicha Evropa tadqiqot guruhi (ESPAC-1) bilan hamkorlikda. 46-48 EORTC-ning dastlabki ma'lumotlari yordamchi radioterapiya va kimyoviy terapiyaning 2 yillik hayotda muhim foydasini ko'rsatmasa-da, ushbu davom etayotgan sinovdan olingan qo'shimcha ma'lumotlar, shuningdek, ESPAC-1 sinovlaridan olingan ma'lumotlar, bularni tushuntirishga uzoq yo'lni tanlashi kerak. oshqozon osti bezi saratoniga chalingan bemorlarni davolashda yordamchi kemoradiatsiya terapiyasining o'rni.

Ko'pgina oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'sma bilan bog'liq biologik xususiyatlar rezektsiyadan so'ng oshqozon osti bezi saratoniga chalingan bemorlarning prognozida muhim ahamiyatga ega. 13,28,29,39 Masalan, o'smaning kattaligi, gistologik differentsiatsiyasi va limfa tugunlari holati avvallari hayotning muhim biologik determinantlari ekanligi isbotlangan. 11,13,28,30,41,49,50 Tadqiqot natijalari, uchta omil ham bir o'zgaruvchan, ham ko'p o'zgaruvchan tahlil natijalari bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lib, ushbu kuzatuvlarni qo'llab-quvvatlaydi.

Bizning topilmalarimiz perioperativ omillar to'g'risidagi mavjud adabiyotlarga ham mos keladi. Memorial Sloan-Kettering saraton markazidan (Nyu-York, Nyu-York) Ger va Brennan davolanish maqsadida rezektsiya qilingan oshqozon osti bezi tanasida va dumida joylashgan o'smalar bo'lgan 18 bemorning o'rtacha omon qolishi 128 bemordan sezilarli farq qilmasligini aniqladilar. uning o'smalari bosh qismida joylashgan. 28 Amalga oshirilgan rezektsiya turi bo'yicha tahlil qilingan natijalarimiz ushbu tajribaga va boshqa nashr etilgan seriyalarga o'xshash edi. 29,39 Perioperativ qon quyish prognostik determinant bo'ladimi-yo'qligi to'g'risida kelishuvga erishilmagan. Ba'zi tadkikotlar perioperativ qon quyishning mavjudligi hayotni kamaytiradigan mustaqil omil ekanligini tasdiqlagan bo'lsa-da, 29,30,39,51 kishi buni faqat bitta o'zgaruvchan, ammo ko'p o'zgaruvchan bo'lmagan tahlillardan foydalanilganda muhim omil ekanligini ko'rsatdi; Yana 13,52 kishi transfüzyonlar hayotda sezilarli ta'sir ko'rsatmasligini aniqladilar. 28 Shunga qaramay, bizning ma'lumotlarimiz "Memorial" turkumidagi natijalarni qo'llab-quvvatlaydi, unda qon quyish tirik qolishga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan.

Muassasa protseduralari va tajribasi pankreatektomiya kabi yuqori xavfli saraton operatsiyalari uchun omon qolishga ta'sir qilishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. 5 Xuddi shunday, biz o'qitish shifoxonasida tibbiy yordam ko'rsatilganda yanada yaxshi natijalarga erishdik, chunki o'qitish maqomi katta hajmdagi ixtisoslashgan mukammallik markazlarining ishonchli vakili bo'lishi mumkin. Natijalar ham vaqt o'tishi bilan yaxshilanayotgandek. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 1970-yillardan 1990-yillarga qadar har o'n yillikda bosqichma-bosqich yaxshilanib, rezektsiya qilingan o'n yillik hayotning kuchli mustaqil bashoratchisi hisoblanadi. 11,13,16 Bizning tadqiqotimiz 1991 yildan 1996 yilgacha bo'lgan nisbatan qisqa vaqt oralig'ida ma'lumotlarni tahlil qilgan bo'lsa-da, biz dunyoviy tendentsiyaning yaxshilanishini ham kuzatdik. Ushbu davrda yordamchi terapiyani qo'llashda hech qanday o'zgarish bo'lmaganligi sababli,ammo o'quv markazida parvarish olayotgan bemorlar ulushining muttasil o'sib borishi, natijada yaxshilangan natijalar, hech bo'lmaganda qisman ixtisoslashgan muassasalarda me'da osti bezi jarrohligining konsentratsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Ushbu tadqiqot shuni ta'kidlash kerakki, past darajadagi SES-ning oshqozon osti bezi saratoniga chalingan bemor biologiya yoki yomon operatsiya singari omon qolish uchun hal qiluvchi omil bo'lishi mumkin. Afrikalik amerikaliklarning irqi ham, past SES ham bitta o'zgaruvchan tahlilga salbiy ta'sir ko'rsatdi. Biroq, ko'p o'zgaruvchan tahlillarda afroamerikaliklarning mavqei endi ahamiyatli deb topilmadi, past SES esa salbiy natijalarni ko'proq bashorat qilishi ko'rsatildi va bu holda poyga past darajadagi SES uchun proksi edi. Eng xavotirga soluvchi narsa, bizning kuzatuvimiz shundaki, past darajadagi SES nafaqat umumiy omon qolish bilan, balki yordamchi davolanish imkoniyatining pasayishi bilan ham bog'liq. Biz bemorlar guruhlari o'rtasida yordamga o'xshash imkoniyatni ko'rishni kutgan edik, chunki bu odamlar tanlab, allaqachon oshqozon osti bezi rezektsiyasidan o'tgan. Biroq,etarli bo'lmagan kuzatuv, shifokor bilimining etishmasligi yoki bemorning istaklari kabi boshqa to'siqlar mavjudligiga ishonish mumkin. 53

Ushbu tadqiqot natijalarini umumlashtirishda biroz ehtiyot bo'lish kerak. Aloqa qilingan SEER-Medicare ma'lumotlari faqat 65 yoshdan oshgan bemorlarni qamrab oladi va shu bilan yosh bemorlarni tahlildan chiqarib tashlaydi. Bu oshqozon osti bezi saratoni tashxisi qo'yilgan barcha bemorlarning taxminan 27 foizini tashkil qiladi, chunki bu bemorlarning 73 foizi 65 yoshdan katta. 2 Xuddi shunday, natijalar Medicare-ning ikkala qismida ham qatnashish huquqiga ega bo'lmagan yoki o'rganish davrida HMO-ga yozilgan keksa bemorlarning 19% uchun umumlashtirilishi mumkin emas. 54 Bundan tashqari, ma'muriy da'volar shifoxonalarga asoslangan grafik tekshiruvlarida mavjud bo'lgan klinik ma'lumotlarning boyligiga ega emas. 55-58 Shuning uchun biz rezektsiya chekkalari, o'smaning DNK tarkibidagi ploidiya, qon tomirlari va asabiy invaziya kabi prognostik omillarni baholay olmadik.operativ vaqt, qon yo'qotish va jarrohning tajribasi kabi holatlarga xos choralar. Bundan tashqari, barcha ma'lumotlar noma'lum bo'lishi kerakligi sababli, ko'plab patologlar tomonidan noto'g'ri tashxis qo'yish (masalan, boshqa periampullyar saraton, surunkali pankreatit) ni oldini olish uchun patologik namunalarni ko'rib chiqish imkoni bo'lmadi. Yaxshilangan tasvirlash va patologik usullar bilan biz noto'g'ri tashxisni vaqt o'tishi bilan kamayib borishini kutmoqdamiz, bu esa umumiy omon qolish statistikasining yomonlashishiga olib keladi, chunki kohortda oshqozon osti bezi saratoni ko'proq to'g'ri keladi. Buning o'rniga, vaqt o'tishi bilan omon qolish yaxshilanayotganini kuzatdik. Diagnostika va boshqa ma'lumotlarni SEER registrida hujjatlashtirishda ham xatolarga yo'l qo'yilishi mumkin edi, ammo nashr etilgan tasdiqlash tadqiqotlari ushbu jarayon uchun yuqori aniqlik darajasini ko'rsatdi. 19 Bundan tashqari,ushbu sohalarda tahlil xulosalarini noxolislikka olib keladigan muntazam xatolar bo'lishi ehtimoldan yiroq emas. Va nihoyat, ma'muriy da'volarni noto'g'ri kodlash ehtimoli mavjud. 55-58 Masalan, qon quyish haqida ixtiyoriy ravishda xabar beriladi, bu esa kam ma'lumot berilishiga olib keladi, natijada konservativ ravishda omon qolish bilan muhim birlashma topa olmaslik natija.

Ushbu cheklovlarga qaramay, ushbu tadqiqot oshqozon osti bezi adenokarsinomasi uchun prognostik determinantlarning populyatsiya va da'volarga asoslangan birinchi tahlilidir va shu kungacha AQShning eng yirik ko'p institutsional tajribasi. Omon qolishning oltita muhim bashoratchilarini topdik, ulardan eng kuchlisi operatsiyadan keyingi yordamchi terapiyani qo'llash edi. Keyingi tergovni talab qiladigan qiziqarli topilma - bu SESning parvarish qilish va yashash imkoniyatlariga ta'siridir. Ushbu natijalar kambag'al bemorlarga ko'rsatiladigan tibbiy yordam sifatidagi potentsial muhim etishmovchilikni ko'rsatadi va bu ularning natijalariga bevosita ta'sir qiladi. Ushbu kuzatuvlarni tasdiqlash va ushbu tafovutlarning sabablarini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Izohlar

Doktor Lim - Milliy Sog'liqni saqlash institutlari granti (T32-CA09001-25) tomonidan qisman qo'llab-quvvatlanadigan Milliy Sog'liqni saqlash Instituti.

Xat yozish: Kreyg C. Erl, MD, magistr, FRCPC, Dana-Farber saraton kasalligi instituti, natijalar va siyosatni o'rganish markazi, Boston, Binni ko'chasi, 44, MA, 02115.

Onlayn kazino
O'yin -kulgi avtomatlari
Onlaynkazino

Bizning yangiliklarimizga obuna bo'lish orqali birinchi eksklyuziv taklifni oling va eng yaxshi onlayn kazinolarda har kungi ajoyib chegirmalarimizdan foydalaning!